人參的化學(xué)成分及藥理活性的研究進(jìn)展與展望
人參的研究可分為二個(gè)階段，在本世紀(jì)60年代以前，人參的研究進(jìn)展緩慢，人們只能根據(jù)直覺(jué)、直觀的判斷進(jìn)行研究，稱為古代樸素的研究階段，在此階段中積累了大量的臨床經(jīng)驗(yàn)．60年代以后，由于科學(xué)技術(shù)發(fā)展，人參研究突飛猛進(jìn)，把這一階段稱為現(xiàn)代科學(xué)研究階段．作者對(duì)近年來(lái)人參的化學(xué)成分及藥理活性研究作一簡(jiǎn)要回顧，并對(duì)其未來(lái)發(fā)展作一展望。
1.1人參皂苷類化學(xué)成分研究本世紀(jì)90年代初我國(guó)學(xué)者在國(guó)內(nèi)外研究基礎(chǔ)上，對(duì)人參根及其地上部分的皂苷成分又深入地進(jìn)行了分離鑒定，對(duì)單體皂苷的代謝化學(xué)、半合成、堿水解及分析方法進(jìn)行系統(tǒng)研究，自人參莖葉中得到10種新的皂苷成分，分別為20（R）-ginsenoside-Rh2、-Rh3、-La、-F4、25-hydrox-y-ginsenoside-Rg2、25-hydroxy-ginsenoside-Rh1、-Ia，-Ib、koryoginsenoside-R1和-R2〔1～3〕。到目前為止，從植物人參中已分離并確定了結(jié)構(gòu)的皂苷成分計(jì)40余種。
1.1.1 人參與西洋參的鑒別
關(guān)于二者的主要鑒別方法有：形體鑒別、顯微鑒別、紅外光譜鑒別、熒光光譜鑒別以及同工酶譜法〔4〕等，但這些方法對(duì)于西洋參和人參的制劑區(qū)分顯得力不從心．作者在國(guó)內(nèi)外研究基礎(chǔ)上，發(fā)現(xiàn)人參皂苷-Rf是人參的特征成分，而24（R）-假人參皂苷-F11是西洋參的特征成分〔5〕。因此通過(guò)檢查這兩個(gè)特征成分可區(qū)分人參和西洋參。這種方法不僅適用于生藥鑒別，也適用于其制劑的鑒別。
1.1.2 人參皂苷代謝研究
原人參二醇和原人參三醇型皂苷是人參中主要的皂苷成分，二者在胃和腸道中代謝方式不相同。
原人參三醇型皂苷在胃和腸道中代謝反應(yīng)規(guī)律為：1）在胃液作用下，發(fā)生C-20構(gòu)型轉(zhuǎn)變（由不穩(wěn)定的20（S）型轉(zhuǎn)變?yōu)?0（R）型）及雙鍵（△24（25））的水合反應(yīng)．2）在腸液中化合物在酶或菌的作用下苷鍵逐步斷裂，先失去糖鏈上的外側(cè)糖，再失去內(nèi)側(cè)糖〔6，7〕。以人參皂苷-Rb1和-Rb2為例〔8，9〕對(duì)人參二醇型皂苷研究表明，人參皂苷-Rb1在胃中只有部分代謝，代謝產(chǎn)物與體外水解實(shí)驗(yàn)不同，在胃中發(fā)生過(guò)氧化反應(yīng)，過(guò)氧化物主要為Rb1的25-hydroperoxy-23-ene的衍生物．二醇型皂苷的代謝主要發(fā)生在大腸中，人參皂苷-Rb1在腸中菌和酶作用下，生成主要產(chǎn)物有類似在胃中產(chǎn)生的過(guò)氧化物以及人參皂苷-Rd、F2等成分。
（}9c8[y Vr6g.o0 有人對(duì)人參皂苷在人的腸道中代謝進(jìn)行了體外實(shí)驗(yàn)〔10〕。研究表明人參皂苷-Rb1在8h內(nèi)代謝；人參皂苷-Rg1代謝較慢，需2天時(shí)間．兩者在腸菌的作用下經(jīng)歷以下代謝途徑：G-Rb1→G-Rd→G-F2→compoundk→20（S）-PPD；G-Rg1→G-Rh1→20（S）-PPT。
人參的化學(xué)成分及藥理活性的研究進(jìn)展與展望
人參根、莖葉及花蕾各部分揮發(fā)油不僅含量不同而且性狀和化學(xué)組成也各不相同．陳氏根據(jù)三者揮發(fā)油中都含有β-金合歡烯，提出人參皂苷生合成途徑的初步設(shè)想。到目前為止，已從人參揮發(fā)性成分中鑒定了90余種化合物〔11〕。
人參含有的糖類成分主要有單糖、低聚糖和多糖．有一定生理活性的人參糖類成分為人參多糖，人參果膠中分出的有生理活性的多糖有SA、SB、PA、PN等〔12〕。人參中含有12種以上生物堿，如N9-formy1、harman、norharman、腺苷、膽堿等以及天冬氨酸、蘇氨酸、絲氨酸、谷氨酸等20種以上的氨基酸，其中有些是人體所必需的氨基酸。此外還含有具有生物活性的低聚肽及多肽等成分〔13〕。除上述成分外，人參中還含有多種對(duì)人體有益的微量元素、維生素及酶類物質(zhì)．人參莖葉中還含有山萘酚、三葉豆苷、人參黃酮苷等黃酮類化合物以及酚酸類、甾醇類成分〔14〕。
2 人參藥理活性研究 2.1 人參皂苷的抗腫瘤抗心律失常構(gòu)效關(guān)系研究〔1〕抗腫瘤活性構(gòu)效關(guān)系規(guī)律如下：（1）抗腫瘤活性受母核影響，其強(qiáng)弱規(guī)律是：齊墩果酸型＞原人參二醇型＞原人參三醇型；（2）抗腫瘤活性受糖影響強(qiáng)弱規(guī)律是：苷元＞單糖苷＞二糖苷＞三糖苷＞四糖苷；（3）抗腫瘤活性受C20構(gòu)型影響的強(qiáng)弱規(guī)律是：20（R）-人參皂苷＞20（S）-人參皂苷．此外還發(fā)現(xiàn)人參皂苷-RA1可明顯增強(qiáng)腫瘤壞死因子（TNF）的抗腫瘤作用，體外可增強(qiáng)80倍，體內(nèi)可達(dá)10倍，是一個(gè)有希望的先導(dǎo)化合物。該實(shí)驗(yàn)從一個(gè)側(cè)面反映了祖國(guó)醫(yī)學(xué)中關(guān)于人參扶正（例如增強(qiáng)TNF活性）祛邪（如抗腫瘤）記載的正確性和科學(xué)性。 綜上所述，人參藥理作用十分廣泛，現(xiàn)對(duì)現(xiàn)代藥理學(xué)研究的人參藥理作用特點(diǎn)作一簡(jiǎn)要總結(jié)．*，人參對(duì)機(jī)體功能和代謝具有雙向調(diào)節(jié)作用，這種雙向調(diào)節(jié)，主要是向著有利于機(jī)體功能恢復(fù)和加強(qiáng)的方向進(jìn)行，即主要是改善因內(nèi)部（衰老等）和外部（應(yīng)激、外界藥物刺激等）因素引起的機(jī)體功能低下，而對(duì)于正常機(jī)體影響很小。如：人參不僅能明顯減少小鼠在高溫（46℃）的死亡率，而且也能減少低溫（－9℃）條件下死亡率〔25〕。再如人參對(duì)于大劑量應(yīng)用醋酸潑尼松引起動(dòng)物“耗竭”現(xiàn)象具有明顯改善作用，對(duì)于醋酸潑尼松引起的血清總脂、甘油三酯、膽固醇升高和皮質(zhì)醇下降均有抑制作用〔26〕。再如人參對(duì)于不正常血糖水平具有調(diào)節(jié)作用，而對(duì)于正常血糖無(wú)明顯影響〔27〕。第二，人參產(chǎn)生藥理作用所需劑量應(yīng)適宜，過(guò)大過(guò)小效果均不佳。如人參皂苷減輕醋酸潑尼松副作用以劑量為60mg／kg效果，120mg／kg和30mg／kg效果不好。第三，人參皂苷基本上能代表人參主要藥效指標(biāo)，對(duì)于人參單體成分藥理研究表明，某些成分的藥理作用是*的，其它成分即使量很大也不產(chǎn)生該作用。再者人參在治療劑量下幾乎無(wú)任何毒副作用，無(wú)致畸和其它方面異常發(fā)生〔27〕。第四，人參主要是預(yù)防和治療機(jī)體功能低下，由于人參靶器官較多，尤其適用于各器官功能趨于全面衰退的老年人，是老年人的保健理想用藥．第五，人參主要用作增強(qiáng)健康、強(qiáng)壯和補(bǔ)益的藥物，尤其適用于老年人。中國(guó)古老的關(guān)于中藥的藥學(xué)典籍《神農(nóng)本草經(jīng)》把人參列為上品，言其具有“主補(bǔ)五臟，安精神，定魂魄，止驚悸，明目，開(kāi)心益智，久服有輕身延年之功效”。人參增強(qiáng)免疫系統(tǒng)功能，促進(jìn)生長(zhǎng)發(fā)育，增強(qiáng)動(dòng)物對(duì)外部或內(nèi)部因素引起功能低下的抵抗力和適應(yīng)性即抗應(yīng)激作用與中醫(yī)滋補(bǔ)強(qiáng)壯含義是接近的。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的“促智”和“抗衰老”與中醫(yī)“益智”和“輕身延年”是對(duì)應(yīng)的?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究表明人參是適應(yīng)原性藥物，具有雙向調(diào)節(jié)作用．人參的雙向調(diào)節(jié)作用是指向著有利于機(jī)體功能恢復(fù)和加強(qiáng)的方向進(jìn)行調(diào)節(jié)。這個(gè)結(jié)論與傳統(tǒng)中醫(yī)關(guān)于人參“扶正祛邪”的作用是相符的。
以ADP誘導(dǎo)兔血小板聚集為模型，對(duì)15種單體皂苷及苷元進(jìn)行抗血小板聚集活性測(cè)試，探討其構(gòu)效關(guān)系如下：苷元強(qiáng)度為：PPT＞PPD＞OA；人參皂苷活性強(qiáng)度為：PPT型＞OA型＞PPD型；PPT型皂苷：?jiǎn)翁擒眨倦p糖苷＞苷元；OA型皂苷：RO＞OA；PPD型皂苷：Rb1，Rb2＞Rc，Rd＞PPD＞Rh2。
對(duì)9種人參皂苷抗大鼠心律失常活性研究表明：當(dāng)苷元不同、連接糖數(shù)目相同時(shí)，其活性強(qiáng)度順序?yàn)椋涸藚⑷夹停君R墩果酸型＞原人參二醇型；當(dāng)苷元相同時(shí)，人參三糖苷＞人參二糖型＞人參單糖苷。人參皂苷B的抗心律失?；钚院軓?qiáng)。這與祖國(guó)醫(yī)學(xué)記載的人參能通血脈，治療脈大無(wú)倫的經(jīng)驗(yàn)相符。
2.2 人參的抗衰老和益智作用機(jī)制的研究
2.2.1 人參皂苷的抗衰老作用為了探索人參莖葉皂苷（GSL）的抗衰老作用，選擇了過(guò)氧化脂質(zhì)、脂褐素、超氧化物歧化酶和過(guò)氧化氫酶作為指標(biāo)〔15〕。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明：GSL可明顯抑制腦和肝中過(guò)氧化脂質(zhì)形成，減少大腦皮質(zhì)和肝中脂褐素的含量，同時(shí)也能增加超氧化物歧化酶和過(guò)氧化氫酶在血液中的含量。這個(gè)結(jié)果表明GSL具有抗氧化作用。這個(gè)結(jié)果也證實(shí)了GSL類似人參根，具有抗氧化作用。.
鐘氏等〔16〕報(bào)道人參二醇組皂苷和人參三醇組皂苷均具有拮抗O－·2自由基引起的心肌細(xì)胞損傷作用。對(duì)超氧化陰離子清除作用PDS略高于PTS。因此PDS和PTS都具有保護(hù)心肌細(xì)胞免于氧化損傷作用。
為進(jìn)一步研究人參皂苷的抗氧化作用，試驗(yàn)了11種人參皂苷〔17〕，結(jié)果表明人參皂苷-Rd對(duì)自由基含量無(wú)明顯影響，8種人參皂苷即人參皂苷-Rb1、-Rb2、Rd、-Rc、-Re、Rg1、Rg2、-Rh1可不同程度地減少自由基含量，但人參皂苷-Rf和人參皂苷RO增加自由基含量。人參皂苷-Rb1和-Rg1清除自由基效果。
人參的化學(xué)成分及藥理活性的研究進(jìn)展與展望
在過(guò)去的幾年中，人們發(fā)現(xiàn)在抗衰老方面人參皂苷-Rg1和-Rb1在人參中是主要的活性化合物．人參皂苷-Rb1和-Rg1抗衰老機(jī)制的研究近年來(lái)又有新突破〔18〕。人參皂苷-Rg1（不是-Rb1）可增強(qiáng)老年鼠的T-淋巴細(xì)胞增殖能力和IL-2的基因表達(dá)及IL-2的蛋白質(zhì)水平。而對(duì)于幼鼠則無(wú)明顯影響，表明人參皂苷-Rg1可選擇性增強(qiáng)老年大鼠的免疫功能。
盡管人參皂苷-Rg1和Rb1不是Ca2＋的拮抗劑，但它們能延長(zhǎng)衰老神經(jīng)細(xì)胞的存活時(shí)間．進(jìn)一步研究證明人參皂苷-Rb1和-Rg1可選擇性地抑制由于高濃度谷氨酸和K＋引起的鈣濃度增高，表明人參皂苷-Rb1和-Rg1的神經(jīng)保護(hù)活性與阻止Ca2＋過(guò)多進(jìn)入神經(jīng)細(xì)胞有關(guān)〔19〕。
當(dāng)給予-Rg1，老化的腦皮層細(xì)胞膜流動(dòng)性明顯增加，這一結(jié)果表明：神經(jīng)細(xì)胞衰老伴隨著膜的流動(dòng)性改變，增加膜流動(dòng)性是人參皂苷抗衰老作用機(jī)制的一個(gè)指標(biāo)〔20〕。
實(shí)驗(yàn)觀察到人參皂苷對(duì)老年鼠海馬CA3區(qū)神經(jīng)細(xì)胞超微結(jié)構(gòu)改變的影響并證實(shí)脂褐素的增加和線粒體及其它細(xì)胞器的退化是衰老組織的一個(gè)變化特征，人參皂苷可延緩神經(jīng)細(xì)胞衰老并降低老年發(fā)生的記憶損傷，提示人參皂苷具有穩(wěn)定膜結(jié)構(gòu)和增加蛋白質(zhì)合成作用。因此人參皂苷可以提高老年人記憶能力〔21〕。
2.2.2 人參皂苷-Rg1和Rb1的益智作用
在益智方面，傳統(tǒng)中醫(yī)的益智和現(xiàn)代醫(yī)學(xué)“促智”幾乎是同義語(yǔ)，人參皂苷-Rg1和Rb1是人參中益智作用主要成分。藥理作用機(jī)制研究表明〔22〕，人參皂苷-Rb1和Rg1均可促進(jìn)幼鼠身體發(fā)育，并易化小鼠成年后跳臺(tái)法和避暗法記憶獲得過(guò)程，用突出定量技術(shù)發(fā)現(xiàn)-Rb1和Rg1可明顯增加小鼠海馬CA3區(qū)細(xì)胞突觸數(shù)目。這是人參皂苷促進(jìn)學(xué)習(xí)和記憶的組織形態(tài)學(xué)基礎(chǔ)。人參皂苷的益智作用和它的提高神經(jīng)系統(tǒng)功能有關(guān)。
3 人參研究的展望
3.1 人參化學(xué)研究
人參皂苷是人參中主要活性成分，目前它的全合成還未成功，仍需從人參根、莖、葉等部位提取以滿足醫(yī)療需要。因此，對(duì)于某些含量較低、活性較強(qiáng)的單體皂苷的新藥開(kāi)發(fā)還比較困難，如前述人參皂苷-Rh2有較強(qiáng)抗癌活性，國(guó)內(nèi)外學(xué)者已采用不同方法半合成人參皂苷-Rh2及其類似物〔28〕，這項(xiàng)工作有待于進(jìn)一步研究。合成工作的另一方面意義在于對(duì)已闡明活性的化合物進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾與改造以尋找活性更強(qiáng)的化合物，而且也能改善某些人參皂苷的性質(zhì)，增加其生物利用度。
對(duì)于人參皂苷的代謝化學(xué)進(jìn)行研究也應(yīng)給予高度重視，目前已發(fā)現(xiàn)某些代謝產(chǎn)物具有較強(qiáng)的生物活性。前述主要研究的是人參皂苷-Rb1、Rb2、Rg1等成分，其它成分未進(jìn)行研究。人參皂苷的代謝有待深入研究和反復(fù)驗(yàn)證，這對(duì)于研究人參皂苷在體內(nèi)的吸收與分布、闡明人參皂苷的藥理作用機(jī)制、尋找新的活性化合物有重要作用。
3.2 藥理活性研究研究
單體的生物活性至關(guān)重要，因可排除其它成分的存在，易于闡明它的確切藥理作用和分析機(jī)制．如人參皂苷-Rb1具有中樞抑制作用，而-Rg1具有中樞興奮作用．另一方面，通過(guò)多種單體皂苷成分的構(gòu)效關(guān)系研究也易于發(fā)現(xiàn)活性較強(qiáng)化合物，如前述我們對(duì)人參皂苷抗腫瘤活性構(gòu)效關(guān)系進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)人參皂苷-Rh2具有較強(qiáng)活性。目前單體化合物多集中于Rg1、Rb1、Re、Rb2等含量較高成分。其它成分及非皂苷成分有待深入研究和反復(fù)驗(yàn)證。值得提及的是人參在胃和腸道中代謝產(chǎn)物以及紅參與白參中*成分的藥理活性研究應(yīng)給予重視?？傊?，單體化合物研究對(duì)于發(fā)現(xiàn)人參新的生物活性和評(píng)價(jià)人參藥用價(jià)值是很有益處的。
隨著人參藥理作用機(jī)制不斷闡明，建立有效的多方位的活性化合物篩選體系是藥理學(xué)研究的另一發(fā)展趨勢(shì)。所謂多方位，一方面是指多種藥理活性篩選同時(shí)進(jìn)行，另一方面是指某一藥理活性可用多種指標(biāo)來(lái)評(píng)價(jià)。前述人參皂苷抑制醋酸潑尼松所致的血清總酯、甘油三酯、膽固醇升高與人參皂苷抗高脂血癥有關(guān)。人參皂苷抑制小鼠的體重下降、血清皮質(zhì)醇降低表明人參皂苷有助陽(yáng)活性．
3.3 人參制品的發(fā)展趨勢(shì)健網(wǎng)
人參及其制品目前在世界上已達(dá)數(shù)百種之多，隨著人們保健需要，人參及其制品將有一個(gè)更大發(fā)展，其發(fā)展趨勢(shì)如下：（1）發(fā)展標(biāo)準(zhǔn)化的人參標(biāo)準(zhǔn)提取物．前述人參單體成分某些藥理作用截然相反，這些成分在制劑中差別較大，勢(shì)必會(huì)影響療效。目前有些藥理活性研究結(jié)果相互矛盾，如有些人認(rèn)為人參總皂苷有溶血活性，而有人卻報(bào)道無(wú)溶血活性。主要是因?yàn)樗迷霞疤崛》椒ú煌?。另外人參制品雖多，但質(zhì)量差異較大。因此為確保療效，要發(fā)展標(biāo)準(zhǔn)化人參提取物。（2）發(fā)展無(wú)農(nóng)藥殘留、無(wú)重金屬殘留的人參制品。世界衛(wèi)生組織明文限制植物藥的農(nóng)藥和重金屬殘留*，我國(guó)為同世界接軌，將在2000年版藥典中對(duì)部分藥材增加重金屬及農(nóng)藥殘留量*的規(guī)定。（3）單體化合物制劑也是一個(gè)發(fā)展趨勢(shì)。如現(xiàn)在已證明抗心律失常以Re和Rg2較強(qiáng)，抗腫瘤Rh2和Rg3較強(qiáng)。正由于單體皂苷作用不同，有必要制成單體皂苷制劑．
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