*科學(xué)期刊《Science》和《Nature》的讀者有可能已經(jīng)注意到近期兩家雜志發(fā)表了一批對(duì)生物學(xué)和醫(yī)學(xué)領(lǐng)域具有極其重要意義的學(xué)術(shù)論文。這些研究論文均是由斯克里普斯研究所Raymond Stevens教授實(shí)驗(yàn)室為首的研究團(tuán)隊(duì)完成，闡明了一個(gè)在醫(yī)學(xué)上極其重要稱之為G蛋白偶聯(lián)受體(GPCRs)的大型蛋白質(zhì)家族。
G蛋白偶聯(lián)受體(GPCR)是與G蛋白有信號(hào)連接的一大類受體家族，調(diào)控著細(xì)胞對(duì)激素，神經(jīng)遞質(zhì)的大部分應(yīng)答，以及視覺(jué)，嗅覺(jué)，味覺(jué)等。目前世界藥物市場(chǎng)上至少有三分之一的小分子藥物是GPCR的激活劑或者拮抗劑，據(jù)報(bào)道，目前上市的藥物中，前50種zui的藥物20%就屬于G蛋白受體相關(guān)藥物，比如充血性心力衰竭藥物Coreg，高血壓藥物Cozaar，乳腺癌藥物Zoladex等等。
今年1月19日，該研究團(tuán)隊(duì)在《Science》雜志上發(fā)表了一篇題為“Biased Signaling Pathways in β2-Adrenergic Receptor Characterized by 19F-NMR”的論文打響了頭炮。緊接著，在2月17日的《Science》雜志上題為“Crystal Structure of a Lipid G Protein-Coupled Receptor”的文章中，創(chuàng)造了*個(gè)高分辨率細(xì)胞結(jié)構(gòu)S1P1受體的虛擬圖像。S1P1受體是*個(gè)被測(cè)定的脂質(zhì)G蛋白偶聯(lián)受體(GPCR)，其在控制多發(fā)性硬化癥及其他疾病的發(fā)病和進(jìn)展中至關(guān)重要。這種新分子圖為研究人員指出了藥物發(fā)現(xiàn)的有前景的道路，并幫助研究人員更好地了解某些現(xiàn)有的藥物如何起作用。
3月21日在《Nature》雜志“Structure of the human κ-opioid receptor in complex with JDTic”文章中，揭示一種天然迷幻劑鼠尾草活性成分作用受體：kappa型阿片受體(KOR)的完整結(jié)構(gòu)，這也是歷**被確定的人類阿片受體三維原子結(jié)構(gòu)，這將有助于針對(duì)成癮，抑郁，焦慮，慢性疼痛等各種病癥的藥物。
隨后在《Nature》雜志“Structure of the nociceptin/orphanin FQ receptor in complex with a peptide mimetic”論文中，解析了肽類似物拮抗劑復(fù)合體-24中人孤啡肽受體的晶體結(jié)構(gòu)，并揭示了孤啡肽受體-配基識(shí)別和選擇性結(jié)合的精細(xì)結(jié)構(gòu)。NOP復(fù)合物-24的晶體結(jié)構(gòu)解釋了NOP的選擇性機(jī)制，并為設(shè)計(jì)NOP配基提供了新的結(jié)構(gòu)模板。
而發(fā)表在一期(7月13日)《Science》雜志的一篇論文中，研究人員公布了A2A腺苷受體1.8埃的高分辨結(jié)構(gòu)，它是迄今zui高分辨率的人類膜蛋白結(jié)構(gòu)。這一結(jié)果闡明了受體和配體作為變構(gòu)機(jī)器受到了鈉、水、膽固醇和脂類的控制。
難以捉摸的GPCRs
組成原子的三維排列是一個(gè)蛋白質(zhì)的*秘密。遠(yuǎn)甚于它的氨基酸序列，3D結(jié)構(gòu)是理解蛋白質(zhì)與機(jī)體內(nèi)天然伴侶分子或藥物分子互作機(jī)制的關(guān)鍵。
作為有價(jià)值的、zui重要的結(jié)構(gòu)，膜蛋白的結(jié)構(gòu)卻往往難以確定。許多的GPCRs,通常極其難以捉摸。當(dāng)不錨定在天然的細(xì)胞膜中時(shí)，GPCRs蛋白極脆弱。誘導(dǎo)它們排列形成晶體，通過(guò)X射線晶體學(xué)確定它們的結(jié)構(gòu)，數(shù)十年來(lái)是一個(gè)艱巨的挑戰(zhàn)。為此，NIH創(chuàng)新膜蛋白技術(shù)共同基金突出將膜蛋白表達(dá)和穩(wěn)定技術(shù)作為了2004年創(chuàng)新和投資的一個(gè)優(yōu)先領(lǐng)域。
*個(gè)確定的高分辨率人類GPCR結(jié)構(gòu)是2007年Stevens實(shí)驗(yàn)室和斯坦福大學(xué)Brian Kobilka實(shí)驗(yàn)室測(cè)定的β2腎上腺素能受體。在接下來(lái)的3年里，只有4個(gè)GPCR結(jié)構(gòu)以論文形式發(fā)表，發(fā)現(xiàn)其他幾百個(gè)人類蛋白質(zhì)組中醫(yī)藥相關(guān)的 GPCRs的結(jié)構(gòu)看起來(lái)是未來(lái)數(shù)代的任務(wù)。
現(xiàn)在人們更加的樂(lè)觀。北卡羅來(lái)納大學(xué)藥理學(xué)家Bryan Roth 說(shuō)：“Ray的網(wǎng)絡(luò)以這樣一種方式針對(duì)GPCRs以獲得來(lái)自各種GPCR結(jié)構(gòu)分型的代表性結(jié)構(gòu)，我們有可能只需要大約100種的結(jié)構(gòu)。這一團(tuán)體有可能只需要幾年時(shí)間就可以完成，當(dāng)然，我們正在尋找的主要GPCR藥物靶點(diǎn)的結(jié)構(gòu)，例如阿片受體，這將對(duì)未來(lái)的藥物開(kāi)發(fā)產(chǎn)生重大的影響。”
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